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시호 (Bupleurum falcatum L.)는 미나리과 시호속 (genus Bupleurum)에 속한 한약재로, 시호속은 약 200여 종의 식물로 구성된다. 시호속 식물은 주로 아시아, 유럽, 북아프리카에서 자생한다.

일본 약전은 시호 (Bupleurum falcatum L.)의 뿌리를, 한국 약전은 시호 및 그 변종의 뿌리를 한약재 ‘시호’의 기원식물로 사용한다. 중국의 경우 두메시호, 북시호, 중국시호 (Bupleurum chinense DC.), 참시호, 남시호, 협엽시호 (Bupleurum scorzonerifolium Willd.)의 뿌리를 공식 기원식물로 사용한다. 즉, 중국에서 한약재 ‘시호’를 언급하면 두메시호를 의미한다 [1,2].

전통 및 현대적 사용

시호가 약물로 사용된 첫 기록은 중국의 본초서인 <신농본초경>이다. 시호는 전통적으로 중국, 일본, 한국 등 아시아 국가에서 해열제로 사용되었으며, 발열, 인플루엔자, 염증, 말라리아, 간염, 흉협부의 통증, 월경장애 등에 사용되었다. 2015년 중국 약전에는 시호를 함유한 처방이 97종 수록되었다 [3].

최근 중의학의 발전으로 정제, 환제, 주사제 등 다양한 시호제제가 개발되었으며, 시호주사제가 여기에 포함된다. 시호주사제는 중국 임상에서 사용한 첫 번째 중약주사제로, 인플루엔자 또는 감기, 말라리아로 야기된 발열의 치료에 널리 사용된다. 또한 최근 Nasal temperature-sensitive in situ gel system이 개발되었는데, 해열 면에서 전통적인 시호 비강 스프레이보다 더 효과적이었다. 이 새로운 제형의 이점은 해열 작용이 두드러진다는 점과 작용시간이 더욱 길어진 것이다 [2].

성분

1. 정유 (Essential oils)
시호의 정유는 항진균, 항염증 활성에서 가장 중요한 활성 성분 중 하나이다 [3].

2. 트리테르페노이드 사포닌 (Triterpenoid saponins)
트리테르페노이드 사포닌은 시호의 주요 활성 성분으로 넓은 범위의 약리 활성을 나타낸다. 이들 사포닌 중 Saikosaponin a, c, d (SSa, SSc, SSd) 및 Saikosaponin b2 (SSb2)이 주요 성분이며, 시호 약리작용 대부분의 활성 성분으로 생각된다. SSa, SSc, SSd는 Epoxy-ether saikosaponins (type I)이며, SSb2는 다른 아글리콘 (Aglycone)을 가진 Heterocyclic diene saikosaponin (type II)이다. SSb2는 SSa, SSc, SSd와 기본 구조가 다르다. SSb2는 시호의 주요 활성 성분으로 고려되지는 않는다 [2].

성분	효능
SSa	항염증, 신경조절, 항종양, 항바이러스, 면역조절
SSc	SSc의 약리작용은 SSa, SSd보다 훨씬 약하며, 보고된 연구도 매우 제한적이다.
SSd	항종양, 항염증, 면역조절, 항알레르기, 신경조절
SSb2	코로나 바이러스, C형 간염 바이러스에 대해 상당한 억제 효과를 가진다.

3. 폴리아세틸렌 (Polyacetylene)
폴리아세틸렌 성분은 시호속 식물에 널리 분포하는 성분이다. Bupleurotoxin, Acetylbupleurotoxin 및 Oenanthotoxin 성분이 대엽시호 (Bupleurum longiradiatum)에서 발견되는데, 이들 성분은 강한 신경독성을 보인다. 강한 독성으로 격렬한 경련 및 사망을 야기할 수 있다. 이 때문에 2015년 중국 약전에서는 대엽시호의 사용을 금지하고 있다 [4]. 이외 시호에 포함된 폴리아세틸렌 성분에 대한 안전성 연구가 필요하다.

4. 플라보노이드 (Flavonoid)

5. Ligans

6. 기타

포제

시호는 ‘생’으로도 사용되지만, 포제된 ‘초’시호 역시 사용된다. 몇몇 연구들은 초시호에 대한 연구를 보고한다. Zhao Y (2016) 등은 시호의 식초 포제에 따른 시호 성분의 함량 변화를 보고했다. 먼저 식초:시호를 1:5, 2:5, 3:5의 비율로 준비하고 포제는 시호에 식초를 충분히 6시간 흡수시킨 후, 100도 오븐에 2.5시간 굽는 것으로 했다. 이때 30분에 한 번씩 시호를 섞어줬다. 결과적으로 포제에 따라 SSb2 사포닌 성분 함량이 증가했다. 또한, 실험 연구에서 식초와 시호 3:5 비율이 가장 최적의 활성을 보이는 것으로 나타났다 [5].

일련의 연구들은 ‘인경약 (引經藥)’으로 사용되는 시호의 작용을 연구했다. 인경 (引經)은 경구 복용된 약물의 효과를 특정 영역으로 이끌어 내는 것으로, 한 연구는 이를 약물의 약역학, 약동학으로 설명했다. Zhao R (2009) 등은 레스베라트롤 (Resveratrol)을 처치한 Mice에서, 초시호의 병용 효과를 평가했다. 초시호의 병용은 레스베라트롤 성분이 간으로 분포되는 것을 증가시켰으며, 반대로 다른 조직으로 분포되는 것은 감소시켰다. 또한 성분이 간 조직에 머무르는 시간은 연장시키고, 폐 및 혈중 유지 시간은 단축시켰다. 게다가 간을 제외한 조직의 레스베라트롤 Cmax를 감소시켰다 [6]. 이와 유사한 결과가 레인 (Rhein)과 초시호의 병용에서도 발견되었다 [7].

약리작용

1. 항궤양 작용
2. 항염증 작용
3. 항암 작용
4. 항바이러스 작용 - 인플루엔자, 간염 바이러스, 코로나 바이러스
5. 해열, 진통, 항경련 작용
6. 항균 작용
7. 간 세포 보호 작용 - CCl4 유도 급성 간 손상
8. 면역조절 작용/항알레르기
9. 항우울 활성
10. 기타 - 독성 연구
1) 시호 간 독성
2) 처방
3) 변증의 활용
4) 시호주사제
5) 대엽시호 (Bupleurum longiradiatum)

1. 항궤양 작용
Bupleurum falcatum L.의 수용성 다당류 분획은 HCl/에탄올 유도 궤양 형성을 억제했다 (Mice). 이후 이를 4개의 분획으로 나누어 효과를 평가했으며, 이 중 펙틴 (Pectin) 유사 다당류 (Bupleuran 2IIc)에서 가장 강한 항궤양 효과가 나타났다 [8,9].

2. 항염증 작용
시호는 다양한 종류의 만성 염증 질환 치료에 사용된다. 시호 다당류는 MPO (Myeloperoxidase), TNFα, NO (Nitric Oxide)의 억제를 통해 폐 손상을 완화했다. 또한 시호의 Saikosaponins은 염증 매개인자의 분비, 혈관 투과성, 백혈구의 이주, 결합 조직의 과증식 및 알레르기 염증의 억제 등 염증 과정에서 항염증 작용이 시사되었다 [3].

3. 항암 작용
시호의 사포닌은 FAS (Fatty acid synthase) 의존 세포사멸 경로를 통해 항증식 활성을 나타냈다 (in vitro, A549 cells). 시호 물 추출물의 경우 HepG2 hepatoma cells에서 5-FU (5-fluorouracil) 유도 세포 독성을 강화했다. 또한 시호 사포닌 성분인 SSd는 HepG2 세포에 매우 강한 활성을 보였다 (IC50 value of 12.5mg/ml). SSd는 Hela, MCF-7 암세포의 자가소화작용 (autophagy)을 유도했다 [3].

4. 항바이러스 작용 - 인플루엔자, 간염 바이러스, 코로나 바이러스
시호 추출물은 H1N1 바이러스 감염에서 유의하게 항바이러스 작용을 보였으며 [10], 시호 사포닌의 하나인 SSc는 HBsAg, HBeAg 및 HBV의 DNA 표현 억제를 통해, 항HBV 활성을 보였다. 또한 두메시호 (B. chinensis)의 사포닌은 HBV의 복제를 억제했다. 또 다른 연구에서 SSd 성분이 HBV의 DNA 복제 억제를 나타냈다. Saikosaponins (a, b2, c, d)는 Human coronavirus-229E에 항바이러스 활성을 보였으며, Saikosaponin b2가 가장 강한 활성을 보였다 [2,3].

5. 해열, 진통, 항경련 작용
시호 추출물은 Dry yeast 유도 고열 Rats에서 해열 작용을 보고했다. 이후 시호 정유를 비강 처치하는 In situ gel system을 연구했다. 결과적으로 시호 정유 Gel은 토끼의 발열에서 해열 작용을 보였다 [11-13].

6. 항균 작용

7. 간 세포 보호 작용 - CCl4 유도 급성 간 손상
간 손상 모델에서 생시호보다 초시호 (식초 포제)가 간 보호 작용에 더 나은 효과를 나타냈다 [5].

8. 면역조절 작용/항알레르기
B. chinense 추출물은 천식성 Mice 모델에서 NF-kB 경로의 불활성화를 통해 Th2/Th17 사이토카인의 생성을 억제했으며, 알레르기성 천식 치료의 가능성이 시사되었다 [14].

시호의 성분 연구를 보면, SSa는 감작 기니피그에서 천식성 기관지 수축을 억제했으며, 히스타민 유도 기관지 수축에 약한 활성을 보였다. 이 항알레르기 활성은 히스타민 작용의 길항 및 알레르기 매개인자의 억제로부터 나타날 수 있다 [15]. 또한 SSd 성분 역시 항알레르기 작용이 보고되었다 [2].

9. 항우울 활성
시호의 MeOH 추출물은 동물 모델에서 항우울 효능을 가지며, 스트레스로 인한 기억손상과 인지기능을 개선한다 (In vivo, Rat, Tail suspension test) [16]. 시호 추출물은 우울 및 불안 유사 행동을 감소시키며, 이는 Central adrenergic mechanisms을 통할 것으로 예상된다 [17].

10. 기타 - 독성 연구
시호는 중국 및 한국, 일본에서 수천 년간 사용되었다. 그러나 시호를 임상에 적용했을 때 독성 작용이 보고된다. 몇몇 연구들에서 ‘간’이 시호 독성의 주요 장기라는 것이 확인되었으며, 특히 장기간 사용에 독성이 유발된다. 시호 간 손상의 주요 증상은 간 효소의 상승, 간염, 황달 등의 발생이다. 중국 약전의 추천 용량은 3-10g이며, 부작용이 보고된 평균 용량은 18.0±33.5g/day로 추천 용량을 넘어선다 [3].

연구에 따르면 시호의 정유, Saikosaponins이 부작용을 일으키는 주요 성분으로 생각되며, B. chinense의 정유를 임상 사용량의 약 1.5-3.4배로 사용했을 때 간 손상을 야기했다 [2,3,18]

1) 시호 간 독성
시호 물 추출물의 단일 투여 독성이 ICR mice 암컷, 수컷에 연구되었다. 2,000mg/kg의 용량까지는 암컷, 수컷 모두 사망하거나 임상 증상, 체중 변화, 장기 무게 변화, 14개 주요 조직의 조직병리학적 이상이 관찰되지 않았다. 이 때문에 시호의 LD50은 2,000mg/kg 이상으로 고려된다 (묽은 변이 관찰되어 소화기 이상 가능성이 시사되었다) [19].
시호의 간 독성으로 인한 지질 및 단백 대사의 손상 그리고 산화 스트레스를 포함하는 기전이 보고되었다 [2,20].

2) 처방
일본 캄포 의학에서 시호의 몇몇 잠재적 상호작용이 연구되었는데, 특히 시호를 함유한 처방 (소시호탕, 대시호탕, 시호계지탕, 보중익기탕, 시박탕, 시령탕)이 포함되었다. 이들 처방에서 식욕부진, 미열, 오심이 야기될 수 있다 [2].

3) 변증의 활용
1980년대 일본은 소시호탕을 포함한 시호제의 부작용이 이슈가 되었다. 흥미롭게도 중국은 일본에 비해 소시호탕 제제의 부작용 케이스가 덜 보고되었다 (대부분이 피부 과민반응 및 발한). 이는 다양한 인자 (인터페론의 병행, 현대적 캄포 사용, 중의 변증을 배제한 소시호탕의 사용)가 의심된다 [21]. 이에 대한 연구가 요구된다.

4) 시호주사제
중국에서는 시호주사제가 발열 치료에 사용된다. 시호주사제는 증류 방식 (Steam distillation)으로 제조되는데 부작용이 보고되었으며 노인, 소아에게서 더 심각한 부작용이 많이 발생했다. 대부분의 부작용은 과도한 용량, 정맥 내 사용 등 잘못된 사용에 의해 발생했다 [22].

5) 대엽시호 (Bupleurum longiradiatum)
대엽시호는 폴리아세틸렌 함량이 높아, 독성 식물로 표시된다. 이 때문에 대엽시호의 근경을 말린 것을 사용해선 안 된다. 중국 약전 (2015)에 따르면, 대엽시호를 사용하면 오심, 구토, 경련, 후궁반장 (後弓反張) 등의 증상이 발생할 수 있다고 한다 [4].

참고문헌

[1] Yao RY, Zou YF, Chen XF. Traditional Use, Pharmacology, Toxicology, and Quality Control of Species in Genus Bupleurum L. Chinese Herbal Medicines. 2013;5(4): 245-55.

[2] Yuan B, Yang R, Ma Y, Zhou S, Zhang X, Liu Y. A systematic review of the active saikosaponins and extracts isolated from Radix Bupleuri and their applications. Pharm Biol. 2017 Dec;55(1):620-35.

[3] Yang F, Dong X, Yin X, Wang W, You L, Ni J. Radix Bupleuri: A Review of Traditional Uses, Botany, Phytochemistry, Pharmacology, and Toxicology. Biomed Res Int. 2017;2017:7597596. doi: 10.1155/2017/7597596. Epub 2017 May 16.

[4] Lin M, Zhang W, Su J. Toxic polyacetylenes in the genus Bupleurum (Apiaceae) - Distribution, toxicity, molecular mechanism and analysis. J Ethnopharmacol. 2017 Feb 23;198:610. doi: 10.1016/j.jep.2016.12.043. Epub 2017 Jan 7.

[5] Zhao Y, Wang YJ, Zhao RZ, Xiang FJ. Vinegar amount in the process affected the components of vinegar-baked Radix Bupleuri and its hepatoprotective effect. BMC Complement Altern Med. 2016 Sep 6;16:346. doi: 10.1186/s12906-016-1333-4.

[6] Zhao R, Liu S, Mao S, Wang Y. Study on liver targeting effect of vinegar-baked Radix Bupleuri on resveratrol in mice. J Ethnopharmacol. 2009 Dec 10;126(3):415-20. doi: 10.1016/j.jep.2009.09.023.

[7] Zhao RZ, Yuan D, Liu SJ, Chen YJ, Liu LJ, Zhao Y. Liver targeting effect of vinegar-baked Radix Bupleuri on rhein in rats. J Ethnopharmacol. 2010 Nov 11;132(2):421-8. doi: 10.1016/j.jep.2010.08.021.

[8] Yamada H, Sun XB, Matsumoto T, Ra KS, Hirano M, Kiyohara H. Purification of anti-ulcer polysaccharides from the roots of Bupleurum falcatum. Planta Med. 1991 Dec;57(6):555-9.

[9] Sun XB, Matsumoto T, Yamada H. Effects of a polysaccharide fraction from the roots of Bupleurum falcatum L. on experimental gastric ulcer models in rats and mice. J Pharm Pharmacol. 1991 Oct;43(10):699-704.

[10] Wen S, Huifu X, Hao H. In vitro anti-influenza A H1N1 effect of extract of Bupleuri Radix. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2011 Sep;33(3):433-7. doi: 10.3109/08923973.2010.527985.

[11] Cao SL, Chen E, Zhang QZ, Jiang XG. A novel nasal delivery system of a Chinese traditional medicine, Radix Bupleuri, based on the concept of ion-activated in situ gel. Arch Pharm Res. 2007 Aug;30(8):1014-9.