심장질환, 차세대 염증억제 약물방출 스텐트로 해결한다

- 무독성 세라믹 나노입자를 이용한 비약물 염증억제 시스템 개발
- 획기적 염증 억제와 재협착을 방지하는 관상동맥용 약물방출 고성능 나노표면 스텐트 개발

전 세계 사망 원인의 1위가 심장혈관 질환으로, 2012년 기준 전체 사망자 수의 약 31%인 1,750만 여명이 심장혈관질환으로 목숨을 잃었으며 이 중 관상동맥질환으로 인한 사망자 수는 740만 명에 달한다. 국내에서의도 심장질환은 암에 이은 2번째로 높은 사망원인으로 매년 환자수가 꾸준히 증가하고 있으며, 2012년 기준 국내의 관상동맥질환 환자 수는 2003년 50만명에 비해 58.4%가 증가된 79만명으로 집계되었다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 생체재료연구단 한동근 박사 연구팀(이하 연구팀)은 기존의 관상동맥용 약물방출 스텐트(drug-eluting stent, DES)의 표면에 pH 중화 기능을 가진 수산화마그네슘 무독성 세라믹입자를 코팅하여 염증을 획기적으로 억제하고 재협착을 방지하는 심장 관상동맥용 약물방출 스텐트를 세계 최초로 개발했다.

초기 금속스텐트(bare metal stent, BMS)는 비흡수성 금속소재로 제작되어 스텐트 삽입술 후 혈관 평활근세포의 증식에 의한 재협착의 부작용을 보였다. 이후 약물이 코팅된 약물방출 스텐트가 개발되어 재협착은 기존 금속 스텐트에 비해서 현저하게 줄었으나, 약물방출 스텐트 표면에 코팅된 고분자와 약물로 인해서 수년 후혈액이 응고되는 후기 혈전증 문제가 새롭게 제기되었다. 따라서 금속 스텐트와 약물방출 스텐트의 문제점을 모두 해결한 이상적인 스텐트는 개발되지 않은 상황이었다.

일반적으로 스텐트 이식 후 시간이 지남에 따라 코팅된 생분해성 고분자가 분해되면서 분해산물인 산성 단량체(작은 단위체)가 생성되는데, 이로 인해 pH가 산성화되면서 혈관 주변 조직세포의 괴사가 일어나고 그 결과 염증이 발생하여 재협착이 가속화된다. KIST 한동근 박사 연구팀은 이러한 혈관 내 염증을 현저히 억제하여 재협착을 방지하는 심근경색 치료용 차세대 관상동맥 약물방출 스텐트를 개발하였다.

본 연구팀은 제산제나 연하제 등에 이용되고 있는 염기성 수산화마그네슘 세라믹입자[Mg(OH)2]의 pH 중화 효과에 주목하였다. 염기성 수산화마그네슘 세라믹 입자를 첨가했을 경우, 산성화된 혈관 내 환경의 pH가 중화되고, 조직세포가 그대로 생존하여 괴사를 막아 염증을 억제함을 밝혀냈다. 기존에 염증억제를 위한 대표적인 약물인 ‘덱사메타손’을 첨가한 스텐트가 연구되었지만 약물의 심한 부작용으로 인하여 상품화되지 못했다. 대조적으로 생체적합성 세라믹 입자는 인체에 무해하고, 약물과 다르게 생체 내에서 분해되어 오히려 이로운 마그네슘 이온이 되는 장점을 가지고 있다. 또한 이러한 기능을 가진 수산화마그네슘 세라믹입자의 표면을 항염증 효과를 지닌 지방산과 생분해성 고분자로 개질함으로써 pH 중화뿐만 아니라 코팅 매트릭스 고분자의 기계적 물성 개선에도 효과를 보이는 수산화마그네슘 비약물 나노입자를 개발하였다.

연구팀은 개발된 비 약물 나노입자가 함유된 약물방출 스텐트의 염증 억제 및 혈관 내 재협착 방지 효과를 생체 내 검증하기 위해 전남대병원 순환기내과 정명호 교수팀과 공동 연구하여 돼지를 이용한 동물실험을 실시하였다. 그 결과, 기존 스텐트에 비해 염증이 90%이상 감소하였고, 이로 인해 협착률도 3배 이상 감소하였다. 개발된 염증억제 기술은 스텐트뿐만 아니라 생분해성 고분자를 이용한 거의 모든 의료용 이식소재에 확대 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

연구결과 개요

스텐트(stent)는 막히거나 좁아진 혈관이나 도관을 넓혀 흐름을 원활하게 해주는 가는 그물망의 관으로, 초창기 스텐트는 비흡수성 금속소재 단독으로 제작되어 사용되었지만 스텐트 삽입부위의 혈관 평활근 세포의 증식에 의한 재협착 부작용이 나타나 이후 이를 억제하는 약물을 코팅한 약물방출 스텐트가 개발되었다. 약물방출 스텐트는 금속 스텐트 표면에 혈관세포의 부착 및 증식을 억제하는 약물을 코팅하기 때문에 혈관이 다시 막히는 재협착의 위험이 낮아졌지만 시간이 지남에 따라 혈액이 응고되는 후기 혈전증이 문제가 되고 있다.

이러한 약물방출 스텐트의 개발은 다양한 핵심 첨단요소 기술이 필요하기 때문에 기술개발에 노력을 기울이고 있으나, 현재 국내의 약물방출 스텐트 개발 기술은 단순한 표면처리 수준에 머무르고 있다. 또한 약물방출 스텐트는 기존의 금속 스텐트의 재협착 문제를 개선했지만 약물을 코팅하기 위해 사용되는 생분해성 고분자가 스텐트 이식 후 표면에서 분해되면서 산성단량체를 생성하여 주변 환경을 산성화시키고, 그 결과 혈관내 조직세포의 괴사 및 염증을 발생시키는 또다른 문제점을 가지고 있다.

KIST 한동근 박사 연구팀은 관상동맥용 금속 스텐트의 표면에 혈액의 응고를 막고 세포의 증식을 억제할 수 있는 약물뿐만 아니라 pH 중화능력이 있어 염증을 억제시키는 수산화마그네슘 세라믹 입자를 동시에 코팅하여 혈관의 염증발생뿐만 아니라 재협착도 동시에 억제시키는 다기능성 차세대 약물방출 스텐트 개발에 성공했다. 협심증 및 심근경색 환자에게 사용 가능한 관상동맥용 약물방출제어 나노표면 스텐트 실용화 기술 개발은 차세대 스텐트의 국산화 및 상용화에 크게 기여할 것이라 기대할 수 있고, 특히 국내 다기능성 스텐트 연구 분야의 선구자 역할을 할 것으로 보인다.

본 기술의 개발은 약물방출 스텐트 제품의 국산화로 수입의존도를 낮추고 이로 인한 시술비용 절감으로 기회비용 창출을 통한 국민 건강증진에 이바지하게 될 것이며, 신기술 개발을 통한 산업화 가속화 및 고용창출 효과 극대화에 기여할 것으로 예상된다. 국내 스텐트 시장의 수입대체 효과 발생과 더불어 전 세계 노인성 질환의 증가와 비례하여 해외시장 진출을 통해 수출로 인한 잠재적 경제효과 또한 매우 클 것으로 사료된다.

그림 설명

○ 개발된 약물방출 스텐트의 염증억제 작용기전을 나타낸 그림.

○ 조직세포가 괴사되고 염증이 발생하는 기존 스텐트와 대조적으로, 약물방출 스텐트에 약물과 함께 코팅에 사용된 염기성 수산화마그네슘 세라믹 입자가 생분해성 고분자가 분해되면서 생성되는 산성 단량체에 의해 낮은 pH로 산성화된 주변 환경을 중화시킴으로써 조직세포의 괴사를 막고 염증을 효과적으로 억제하는 것을 확인함.

○ pH 중화 나노입자의 제조방법 및 특성을 나타낸 그림.

○ 자체의 pH 중화효과를 가지고 있는 수산화마그네슘 세라믹입자에 항염증 효과를 보이는 것으로 알려진 지방산인 리시놀레산(ricinoleic acid, RA)과 생분해성 고분자로 표면을 개질하여 최종적으로 pH 중화효과 뿐만 아니라 기계적 물성향상 효과도 보이는 수산화마그네슘 세라믹입자를 개발함. 이러한 표면개질된 나노입자도 pH 중화효과뿐만 아니라 세포를 죽이지 않고 염증도 현저하게 저하시킴을 확인함.

○ 기존의 약물방출 스텐트와 비교하여, 수산화마그네슘 세라믹 나노입자를 포함한 개발 스텐트의 우수한 염증억제 효과와 현저히 낮은 재협착률을 보여주는 4주 돼지 동물실험 결과임.

○ 개발된 스텐트가 기존 스텐트에 비해 90% 이상 염증이 감소하였고, 3배 이상의 협착률 감소를 보임. 이 결과로부터 기존 스텐트에 비해 개발 스텐트에서 염증이 거의 일어나지 않고 재협착 발생도 대폭 감소하는 것을 재확인할 수 있음.

용어 설명

1. 약물방출 스텐트(Drug-eluting stent, DES)

혈관에 장착한 스텐트 내부에 재협착을 방지하기 위해서, 약물을 함유한 고분자소재를 스텐트 표면에 코팅하여 인체 시술 후 약물이 서서히 방출되는 스텐트를 말함.

2. 염증(Inflammation)

생체 조직이 손상을 입었을 때에 체내에서 일어나는 방어적 반응으로, 조직의 변질 및 증식을 일으키는 복잡한 병변의 총칭으로 염증이 증가할수록 재협착 발생이 함께 증가함.

3. 혈관 재협착(In-stent restenosis)

스텐트 삽입으로 생겨난 혈관 내 상처에서 혈액의 응고 및 해당 부위 혈관세포가 증식해 스텐트 이식으로 넓혀놓은 혈관이 다시 좁아지거나 막히는 현상

4. 수산화마그네슘(Magnesium hydroxide)

무독성의 약염기 이온결합 세라믹 입자로서, 산성을 중화할 수 있기 때문에 생분해성 고분자의 분해산물인 산성 단량체를 pH 중화하여 산성에 의한 조직세포의 괴사 및 염증 발생을 억제할 수 있으며, 수산화마그네슘[Mg(OH)2]과 산화마그네슘(MgO) 형태가 가능함.

[첨부] 연구자 이력사항