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도파민 수용체 3차원 구조 밝혀져

Team determines first high-resolution structure of dopamine receptor

많은 향정신성 약물들은 신경전달 물질인 도파민에 민감한 뇌 속 수용체 분자에 결합하여 작동된다. 하지만 과학자들은 뇌 세포 안에 존재하는 다른 종류의 도파민 수용체들 사이의 차이를 정확하게 이해하지 못하고 있으며, 대부분의 약물은 여러 개의 다른 도파민 수용체 분자에 동시에 결합함으로 운동 장애에서 병리학적 도박에 이르기까지 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.

미국 UC 샌프란시스코, 노스 캐롤라이나 채플 힐 대학 그리고 스탠포드 대학 연구진들은 D4 라고 불리는 특정 도파민 수용체의 결정 구조를 밝혔다고 보고했다. 관련 연구는 사이언스(Science)지에 게재되었다.

(http://science.sciencemag.org/content/358/6361/381)

이번 연구에서 주목할 점은 수용체의 X-선 결정 구조 해상도가 매우 뛰어나다는 것이다. 연구팀을 이를 이용해서, 320개의 다른 수용체에는 결합하지 않지만, 유일하게 D4 수용체에 강하게 결합할 수 있는 신물질을 디자인할 수 있었다고 말했다.

D4 도파민 수용체는 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD), 암 전이, 발기 부전과 관련이 있다고 알려져 있다. 비슷한 도파민 수용체 아형은 정신 분열증, 중독, 알츠하이머 질환, 우울 및 파킨슨 질환을 비롯한 여러 조건에서 중요한 역할을 한다. 하지만 D4 아형을 타깃으로 할 수 있는 특정한 약물은 거의 없는 상태이다. 이 때문에, 다른 도파민 수용체와 비교할 때 D4의 특정 기능을 알아내는데 문제가 있었다. 도파민 수용체를 타깃으로 하는 약물은 파킨스 질환과 유사한 부작용을 일으킨다고 알려져 있다.

이번 연구의 공동 주저자인 Bryan L. Roth 박사는 수용체의 결정 구조를 밝혀냈으므로 이를 통해 한 종류의 수용체에만 결합하는 화합물을 만들 수 있었다고 말했다. 연구팀의 최종 목표는 원하지 않는 수 많은 수용체에 결합함으로 심각하고 잠재적으로 치명적인 부작용을 일으킬 수 있는 약물 디자인을 하지 않는 것이라고 밝혔다.

도파민 수용체는 GPCR이라고 불리는 거대한 분자군의 일부이다. 시장에서 판매되는 모든 약물의 35%가 이 단백질체군을 타깃으로 하고 있다. 이런 중요성에도 불구하고, 대부분의 GPCR의 구조는 알려져 있지 않아서 부작용이 적은 보다 정밀한 약물을 디자인하는데 한계가 되고 있다. 그런 관점에서 이번 연구는 매우 주목할 만하다. 연구팀이 향정신성 약물인 니모나프라이드(nemonapride)가 결합된 D4 수용체 구조를 밝혀냈기 때문이다.

연구팀은 밝혀진 D4 수용체 구조를 바탕으로 컴퓨터를 이용한 가상 스크린 연구를 수행했으며, 여러 가지 실험을 거쳐 두 개의 화합물이 D4 수용체에 결합할 수 있다는 것을 발견했다. 그러나 이들 화합물은 상대적으로 약하게 결합되어 있다고 연구팀은 말한다. 이 두 물질을 시작으로, 보다 강력하게 D4 수용체에 결합할 수 있는 USCF924라는 화학 물질을 개발할 수 있었다고 보고했다.

앞으로 연구팀은 개발된 약물은 동물 실험을 할 예정이며, 약물이 어떤 효과를 나타내는지를 조사하게 될 것이라고 밝혔다. 하지만 아직 USCF924는 실제로 의약품으로 승인된 상태는 아니며, 앞으로도 가야할 길이 멀다고 연구팀은 말한다. 연구진은 시그마-알드리치 화학 회사를 통해 SML2022라는 이름으로 개발한 화합물을 과학 커뮤니티가 구입해 사용할 수 있게 했다고 밝혔다. 이를 통해 세포 내에서 SML2022이 어떤 역할을 하게 될지, D4 수용체의 역할은 무엇인지 보다 분명하게 밝혀지기를 바란다고 연구팀은 말했다.

[KOSEN 동향] 도파민 수용체 3차원 구조 밝혀져